郎景和院士：妇科恶性肿瘤的筛查
作者：郎景和
单位：中国医学科学院北京协和医院
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
筛查对于恶性肿瘤的防治具有重要意义，可以认为是防治的第一步。筛查应具备3个基本要素：筛查方法应有良好的特异性和敏感性，筛查方法较为简便易行，有很好的依从性，筛查符合卫生经济学要求。妇科恶性肿瘤的筛查近年有较快发展，涉及到分子生物学、遗传学及临床医学，包括分子分型、精准筛查和大面积流行病学调查的发展，其中以宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌最为重要。
在过去的一二十年里，宫颈癌的防治发生了巨大的变化，可谓革命性的变化，出现了宫颈液基细胞学（LBC）检查、诊断分类系统（TBS）、人乳头瘤病毒（HPV）DNA检测（HC2）及HPV疫苗。2006—2016年是HPV疫苗的时代，形势非常紧迫。我国人口众多，经济、文化、卫生发展不平衡，宫颈癌的患病率及病死率均较高，因此，制定一个适合我国国情的宫颈癌筛查政策及其实践，开展规范化的宫颈癌前病变的管理与诊治非常重要。
目前，宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的主要杀手，每年新发病例130 000例，占世界新发病例的28%，死亡病例20 000～30 000例，且近年来，宫颈癌的发病有明显年轻化的趋势。几乎所有宫颈癌的病例样本中均能找到HPV感染，从而印证了HPV感染是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中惟一病因明确的癌症，这对于宫颈癌的防治非常重要。欧洲生殖道感染与肿瘤观察组织（EUROGIN）在2010年做了一个全球100万正常细胞学HPV感染率的研究，结果显示，全球HPV感染率为11.7%（11.6%～11.7%），非洲为21.1%（20.2%～22.2%），美洲为11.5%（11.4%～11.6%），欧洲为14.2%（14.1%～14.4%），亚洲为9.4%（9.2%～9.6%）。HPV感染主要发生在30岁以下（18～28岁），性活跃的年轻妇女并非少见，一般10%或者更多，终身累计感染概率可达40%。但这种感染通常是“一过性的”，或称“一过性HPV携带状态”，多数可以清除，平均时间为8个月；30岁以上妇女，平均6～24个月。持续性HPV感染平均8～24个月可发生宫颈上皮内瘤变（CIN）1、CIN2、CIN3，再经8～12年可发生浸润癌（invasive cervical cancer，ICC）。因此，宫颈癌是常见HPV感染所发生的偶然事件，但却具有必然性。
1.1 高危型HPV检测+细胞学
就筛查而论，高危型HPV（hr-HPV）检测+细胞学，是精准的宫颈癌筛查手段。2013年，美国癌症学会、美国阴道镜和宫颈病理学会及美国临床病理学会（ACS/ASCCP/ASCP）的观点是，需要识别可能进展成为宫颈癌的癌前病变（最大化筛查的益处）；需要避免对一过性的HPV感染及其相对应的良性病变的探查和不必要的治疗，因为它们不一定有恶性进展（最小化筛查的潜在危害）。
HPV检测的目的，不是单纯的检测HPV感染者，而是发现真正有高风险的人群。2007年之后，EUROGIN提出新的宫颈癌筛查方案：25～64岁妇女，以HPV检测作为第一步，HPV阴性，5年后复查；HPV阳性，以细胞学作为分流。细胞学正常或交界，6～12个月复查HPV和Cyto细胞学大于宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL），建议阴道镜检查。复查HPV和Cyto均阴性，5年后复查；HPV阳性Cyto小于LSIL或者HPV阴性Cyto结果为临界（borderline），6～12个月复查；复查Cyto大于等于LSIL，建议阴道镜检查。
现今，对于这一筛查流程的设想得到了验证，25～64岁妇女，以HPV检测作为第一步，HPV阴性，5年后复查；HPV阳性，行细胞学检查。正常、临界或轻度，行HPV16/18分型或p16或其他标志物检查，均阴性3～5年复查；任何一项阳性，行阴道镜检查。2015年ASCCP/美国妇科肿瘤学会（SGO）过渡期筛查指南指出：筛查年龄为25岁，HPV检测阴性可3年后再筛查；HPV16/18阳性者风险高，需转诊阴道镜；除HPV16/18之外的HPV型别阳性可采取细胞学分流。临床上使用HPV作为初筛，只能选择经食品药品管理局（FDA）批准具备该适应证的HPV方法。我国FDA对HPV检测方法的要求规定，HPV检测试剂应只针对高危型HPV型别，鉴于HPV病毒载量与宫颈癌风险尚无明确相关性，且标本采集方法不利于量值溯源，建议HPV检测试剂的定位为定性检测，不建议进行定量或半定量检测试剂注册。HPV检测试剂，需提供阳性判断值确定资料，申报一线初筛临床用途的，需提供相关临床验证，否则不得单独使用进行宫颈癌筛查。
1.2 HPV16/18基因分型
有助于高风险人群的风险分层管理 对于宫颈癌筛查的最佳策略有各种观点、各种尝试、各种经验，以CIN2+以上的5年累计发病风险作为衡量的尺度称量化管理。这一理念提出的依据和循证医学数据来源于美国Kaiser中心2003—2010年965360例30～64岁妇女采用HPV和液基细胞学进行联合筛查和随访管理的数据，和269329例21～29岁妇女，单独采用细胞学筛查与随访的数据，研究分析了“单独细胞学筛查”模式下，各种不同的筛查（细胞学结果）5年内CIN2+的累计发病风险，同时，也总结了联合筛查（HC2+LBC）模式下，不同筛查结果5年内CIN2+的累计发病风险，并提出“同等风险，同等管理”的策略。美国Kaiser的研究被称为“里程碑”的研究，因为它确定了分层管理的量化标准或标尺，即“Benchmark”为CIN2+的5年累计发病风险。风险量化管理概念的好处是可以应用到宫颈癌的筛查和后续临床管理中，不论是异常细胞学结果的管理还是阴道镜后/CIN随访和治疗后的管理。在风险量化管理中，细胞学单独筛查结果为非典型鳞状细胞（ASC-US）以上，联合筛查HPV（+）/宫颈细胞学（Pap）（-），说明发生高级别宫颈细胞内瘤变风险>5.2，转诊阴道镜。细胞学单独筛查ASC-US或者联合筛查HPV（-）/LSIL，6～12个月随访；Pap（-）或HPV（-）/Pap（-），5年后随访。对于co-test（联合检测）（-），5年后复查发生CIN2～3的风险是0.1%；LSIL、HPV16/18（+）/Pap（-）阴道镜检查发生CIN2～3的风险是5%～10%。因此，对于30岁以上妇女，细胞学阴性，HPV16/18阳性，应直接行阴道镜检查。
1.3 建立适合中国国情的宫颈癌筛查策略
中国幅员辽阔，人口众多，发展不平衡，怎样建立一个适合自己的筛查方针呢？2015年，中国政府两癌筛查项目启动对HPV用于一线初筛的评估（已启动LangJH & QiaoYL）。逐渐形成以HPV和细胞学联合的宫颈癌筛查策略，提出：
（1）由于缺乏有力的细胞学阅片体系，因此，对以人群为基础的筛查，HPV检测更适用于一线初筛。对有经济能力的个体筛查，HPV和细胞学的联合检测仍为最佳选择。采用HPV检测进行宫颈癌筛查的目的是发现CIN2+的高风险人群，对检测方法的临床敏感性进行临床试验（cut off值）至关重要。HPV16/18分型对HPV初筛中风险分层的管理意义重大，比HPV负荷更为重要。
（2）先用含16/18分型的HPV检测，再细胞学检查。HPV阴性，常规筛查；其他12种hr-HPV（+），行LBC，Pap（-），12个月后随访；ASC-US，转诊阴道镜；HPV16/18（+），转诊阴道镜。
（3）筛查后的管理：HPV16/18阳性者，以人群为基础的广泛筛查中，直接转诊阴道镜；医疗资源充足时，门诊受检者建议直接转诊阴道镜。阴道镜检查发现高级别病变，无需细胞学检查；阴道镜检查不满意，可进行细胞学检查作为后续管理依据。其他12种hr-HPV阳性者，基于“同等风险，同等管理”的原则，无需具体分型，可通过细胞学分流。
一个正常宫颈遭遇HPV感染以后，多数可以被清除，如果未清除，多数在几年后发生不同程度的宫颈上皮内瘤变，甚至发展为宫颈癌。如果我们能够及时阻断，分级预防，就可以避免宫颈癌的发生。关键要有一个好的方法、好的流程、好的管理。疫苗的开发对于宫颈癌的防治工作非常重要，一定要在2016年完成。宫颈癌是可以预防、可以治疗，甚至是可以消灭的。中国细胞学检测现状是细胞学技术人员缺乏，细胞学质量控制无力、细胞学敏感性较低，我们要走的路程还很远，需要今后不懈的努力。
子宫内膜癌是欧美等发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，目前，在中国等发展中国家，其发病率虽然还位居宫颈癌之后，但已呈明显上升趋势。客观而言，与不断完善的宫颈癌筛查策略相比，子宫内膜癌的筛查还不成熟。而且资料显示，对于普通人群妇女，筛查并不能减少子宫内膜癌的病死率。因此，不推荐对所有妇女开展子宫内膜癌的普查，筛查主要针对有异常阴道出血的妇女及有子宫内膜癌高危因素的人群。
一般认为，对于有子宫的妇女，无孕激素对抗的雌激素治疗是导致子宫内膜癌的原因之一。三苯氧胺治疗也是子宫内膜癌的危险因素，尤其是绝经后妇女，能使子宫内膜癌的风险增加一倍以上。其他危险因素包括肥胖、高脂饮食、未生育、多囊卵巢综合征、月经初潮早和绝经晚等。子宫内膜癌还有遗传高危因素，遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）综合征妇女罹患子宫内膜癌的风险较普通人群妇女明显升高，终身累积发生风险达20%～70%。
阴道细胞学检查及其后续的改进方法成功用于宫颈癌的筛查，但用作子宫内膜癌筛查的敏感性太低。目前认为，经阴道超声测量子宫内膜厚度（endometrial thickness，ET）和子宫内膜抽吸行细胞学检查是子宫内膜癌筛查的可行技术。扩宫吸宫术（D&C）以及宫腔镜有一定侵袭性，不宜用作筛查方法。
2.1 经阴道超声检查（TVS）
通过经阴道超声来评价子宫腔的情况并测量子宫内膜厚度，是对于有异常阴道出血症状的绝经后妇女的一种很好的诊断技术。96%的异常阴道出血和子宫内膜癌患者会显示ET异常（>6 mm）。但是，对于无异常阴道出血的妇女，TVS的价值还不能确定。目前，悬而未决的问题是ET到底超过多少才有意义。
通常将绝经后妇女的ET正常参考值定为5 mm。一项研究显示，以此为参考值，TVS检测子宫内膜病变的敏感性和特异性分别为90%和48%。超过半数的妇女需要接受子宫内膜活检，但仅4%存在严重的子宫内膜病变。显然，这造成过多的不必要转诊和有创操作。
多数子宫内膜癌患者有异常阴道出血，因此，有人主张对于绝经后阴道出血患者的ET标准可以更为苛刻。一项研究在339例有绝经后出血的受试者中进行了TVS检测，39例（11.5%）诊断为子宫内膜癌（其中4例子宫内膜厚度为5～7 mm，35例子宫内膜厚度>8 mm，占10.3%）。而在子宫内膜厚度＜4 mm的妇女中，无一例子宫内膜癌。用4 mm作为ET截断值，TVS的敏感性和特异性分为100%和60%。
对于无异常阴道出血的绝经后妇女，TVS的价值有限。在一项研究中，对1926例绝经后妇女通过TVS测量了子宫内膜厚度，93例子宫内膜厚度超过6 mm，其中42例接受了子宫内膜抽吸，仅发现1例子宫内膜病变。而在1833例子宫内膜厚6 mm及以下的妇女中，1750例进行子宫内膜抽吸，其中只有5例存在子宫内膜病变。因此，对于无异常阴道出血症状的绝经后妇女，如果以6 mm为ET的截断值，敏感性为17%，如果以5 mm为截断阈值，敏感性为33%。显然敏感性达不到筛查要求！
尽管三苯氧胺会增加子宫内膜病变的风险，但多数（80%）病变是子宫内膜息肉，而检测出来的子宫内膜癌都有异常阴道出血症状。因此，对于使用三苯氧胺的妇女，对有异常阴道出血者进行超声检查的价值更大。
2.2 子宫内膜（抽吸）取样细胞学检查
对于有异常阴道出血的妇女，子宫内膜抽吸取样可以替代更为侵袭性的操作（如D&C和宫腔镜）。但这一操作同样需要进入宫腔，有时并非易事，因此，难以广泛开展。而且，由于存在取样不足问题，当检查结果为阴性时，仍需要谨慎评估。一项对801例围绝经期和绝经后妇女进行的子宫内膜抽吸取样的研究，仅诊断出1例子宫内膜癌！
2.3 未臻完善的筛查策略
综上述可见，子宫内膜癌的筛查重点是高危人群或目标人群，包括年龄、出血症状、激素使用、某些疾病及遗传学问题，其方法也较为有限。
对于接受性激素治疗的妇女，尽管TVS监测是常规，但并无确切证据显示筛查能降低子宫内膜癌的病死率。故重点是有异常阴道出血的妇女，并启动诊断程序。接受三苯氧胺治疗的妇女发生子宫内膜病变多数是良性，如果发展成子宫内膜癌，多有异常阴道出血症状，因此，筛查的重点也是关注异常阴道出血。
对于HNPCC综合征家族成员，推荐25～35岁开始，每年进行1次阴道超声检查，必要时行子宫内膜取样活检。
需要注意的是，如果筛查子宫内膜癌时对有无异常阴道出血都采用相同的ET阳性参考值，则会产大量假阳性，不仅会引发患者的焦虑，还会导致过多的妇女接受不必要的子宫内膜活检，后者有引起出血、感染，甚至子宫穿孔的风险。
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，诊断时多数已届晚期。卵巢癌是一大组异质性肿瘤的集合，其中上皮性卵巢癌是最常见的类型，所谓筛查就是针对卵巢上皮癌。
卵巢癌起病隐匿，早期无症状，即使有症状也不特异，一旦出现腹胀、压迫感和消化道症状，已是肿瘤转移的征象。因此，无法像子宫内膜癌那样通过异常阴道出血的特征性信号来锁定筛查人群。另一方面，卵巢癌也并不多见，在普通人群中进行筛查的投入产出比很低，筛查主要集中在有高危因素的人群中。
卵巢癌具有家族聚集性。如果一名妇女的家族中无卵巢癌患者，她发生卵巢癌的终身风险为1.4%（1/70）；如果有1个一级亲属（母女、姐妹）患病，终身风险增加到5%；如果有2个或以上的一级亲属患病，风险上升到7%；如果是BRCA1/2有关的遗传性卵巢癌家族，则风险增加到40%～50%！此外，林奇综合征也伴随卵巢癌发生率的升高。其他与卵巢癌有关的危险因素包括肥胖、未生育以及绝经后使用性激素治疗等。
双合诊和三合诊是盆腔检查的一部分，简单易行，但不同医生的检查水平存在差异，而且盆腔检查发现的通常是晚期卵巢癌，是否有助于早期卵巢癌的检测和降低病死率尚不清楚，只能提示附件肿瘤之存在。因此，尽管盆腔检查可以机会性发现卵巢癌，但作为筛查手段并不可行。目前卵巢癌的筛查手段主要为TVS和肿瘤标志物检测，以及两种方法的联合应用。
3.1 经阴道超声检查
TVS能准确测量卵巢的大小，能发现盆腔检查无法发现的小包块。“英联邦卵巢癌筛查协作试验（UKCTOCS）”评估了TVS作为卵巢癌独立筛查策略的价值，这项随机对照研究由英国13个研究中心共同完成，202638例绝经后妇女被随机分为3组，即多模式组：将CA125作为首次筛查，经阴道超声作为二次筛查；超声组：只接受超声检查；对照组：不做这两项检查。在筛查出来的53例癌症患者中，45例妇女的超声筛查为阳性。综合起来，TVS对于检测浸润性癌的敏感性为75%，特异性为98.2%，似乎可以作为一种较为简便易行的参考方法。
3.2 以CA125为代表的肿瘤标志物检测
CA125浓度检测被推荐作为早期检测卵巢上皮癌的标志物。通常将CA125>35U/mL的定为阳性参考值，敏感性介于20%～57%之间，特异性为95%。有研究试图将CA125的阳性参考值下调至30 U/mL、甚至24 U/mL，敏感性稍有提高，但特异性明显降低。
相对于单次CA125检测，CA125增长趋势和速度更有价值。将多次CA125检测信息编入卵巢癌风险公式（ROCA）或者贝叶斯（PEB）公式计算，可提高筛查的敏感性（高达89.4%），能比单次CA125检测更早（10个月）发现异常。同时发现，CA125的增长速度越快，倍增间隔越短，卵巢癌的风险越高。
除CA125外，其他一些肿瘤标志物也被尝试作为卵巢癌的筛查指标，通常与CA125联合，如人附睾蛋白4（HE4）、CA153、CA724、癌胚抗原（CEA）等。然而，在CA125基础之上增加标志物后，敏感性并不额外增加，CA125仍是目前卵巢癌相对较好的肿瘤标志物。
3.3 TVS和CA125联合检测
TVS结合CA125检测是目前最常采用的卵巢癌筛查模式，理论上更有价值，但实际上能否转化成卵巢癌病死率的降低却有争议。英国的一项大型随机队列试验显示联合筛查可以带来益处。21 935例妇女被随机分为两组，对照组10 977例，筛查组10 958例。筛查组将CA125检测作为初始筛查，CA125升高者进行超声检查，每年1次，共3年。经过7年的随访发现，对照组发生20例卵巢癌，筛查组发生16例卵巢癌，其中6例通过筛查检出。与对照组相比，筛查组Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌的比例更高（31.3% vs.10.0%）。对照组因卵巢癌致死者18例，筛查组为9例（RR：2.0，95%CI 0.78～5.13）。
但美国的PLCO研究显示，在普通人群中通过CA125检测联合TVS筛查卵巢癌，不能降低卵巢癌的病死率。该研究纳入了78 216例年龄在55～74岁的妇女，随机接受年度筛查（n=39 105）或常规处理（n=39 111）。经过长达13年（中位数12.4年，范围10.9～13.0）的随诊发现，筛查组和对照组的卵巢癌病死率分别为0.031%和0.026%。
同样需要注意卵巢癌筛查的假阳性问题。一项研究显示，9.6%的筛查妇女有假阳性结果，6.2%的筛查妇女接受了不必要的手术治疗；筛查组妇女与非筛查对照组妇女卵巢切除率分别为每年0.857%和0.642%。
综上所述，对于宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌这三大妇科恶性肿瘤，筛查策略并不相同。宫颈癌病因明确，筛查方法较为简便，策略不断改进，而且关键是筛查能明确降低病死率，故可采取普查方式，这也是宫颈癌被纳入妇女两癌（乳腺癌和宫颈癌）筛查的原因。子宫内膜癌主要发生于绝经后妇女，突出特点是通常有异常阴道出血的症状，因此，筛查的重点是有子宫内膜癌高危因素，尤其是发生异常阴道出血的人群。卵巢癌发病率低，无特异症状，筛查效率低，大面积普查并不提倡，亦不现实，重点是关注有卵巢癌高危风险因素的人群。
文：郎景和院士 排版：amber